أ
دانشكده پیراپزشكی پايان نامه جهت اخذ مدرك کارشناسی ارشد در رشته تغذيه عنوان: بررسی اثر مكمل خوراکی سزامین بر شاخص های گلیسمیک پروفايل لیپیدی فاکتورهای التهابی سطوح مالون دی آلدئید و آديپونكتین سرمی در بیماران مبتال به ديابت نوع 2 محل انجام پژوهش : دانشگاه علوم پزشكی جندی شاپور اهواز- دانشكده پیراپزشكی نگارنده: مهرنوش ذاکرزاده استادان راهنما: دکتر مجید محمدشاهی دکتر مهرنوش ذاکرکیش استاد مشاور: دکتر آزاده ساکی شماره پايان نامه : 46 /الف. ك تاريخ تصويب پايان نامه : 2092/9/03 تاريخ دفاع پايان نامه : 2096/22/24 هزینه این پایان نامه از محل اعتبار طرح تحقیقاتی مصوب شمارهNRC-9029 تامین شده است و کلیه حقوق این پایان نامه برای معاونت توسعه پژوهش و فناوری دانشگاه علوم پزشکی جندی شاپور اهواز محفوظ است. ب
ج
سپاس فراوان از اساتید ار جم ندم جناب آاقی دکتر مج ید مح مدشاهی و سرکار خا ن م دکتر مهرنوش ذاکر کی ش هک صمیماهن مرا رد این راه یاری نم ودند و هم واره قدردان زحمات بی ردیغ ایشان خوا ه م بود. و سرکار خا ن م دکتر آزاده ساکی هک رد انجام این ژپو ه ش افتخار شاگردیشان را دا شت م. و نیز معاونت ژپو هش ی دااگشنه علوم زپشکی دااگشنه علوم زپشکی جندی شاپور اهواز معاون ت محترم ژپو هش ی دادکشنه پیرازپشکی جناب آاقی دکتر اکرامی کلیه اساتید ار جم ند گروه علوم تغذهی هک رد دورا ن تح صی ل از محضرشان بهره ربده ام ه یات محترم داوران هک زحمات داوری این پایان انهم ر ربا تمامی بیمارانی هک رد این مطالعه ش کرت نم وده اند. عهده گردنتف د
چكیده: سابقه و هدف: دیابت شایعترین اختالل درونریز است و با افزایش خطر بیماریهای قلبی-عروقی در ارتباط است. سزامین مهمترین لیگنان کنجد اثرات سودمند فراوانی در سالمتی دارد. با توجه به اثرات احتمالی سزامین در تصحیح اختالالت متابولیکی معمول در دیابت این مطالعه بهمنظور بررسی اثر مکمل خوراکی سزامین بر شاخصهای گلیسمیک فاکتورهای التهابی پروفایل لیپیدی آدیپونکتین و مالوندیآلدئید سرمی بیماران مبتال به دیابت نوع 0 انجام شد. ۴۴ مواد و روشها: کارآزمایی بالینی کنترلدار دوسوکور بر بیمار دیابتی نوع 0 مراجعهکننده به کلینیک غدد بیمارستان گلستان اهواز انجام شد. بیماران بطورتصادفی به دو گروه )00 نفر در گروه سزامین و 00 نفر در گروه دارونما( تقسیم شدند. گروه مداخله روزانه 1 کپسول 022 میلیگرمی سزامین و گروه کنترل معادل آن دارونما دریافت نمودند. پیش و پس از ۸ هفته شاخصهای تنسنجی قندخونناشتا )FBS( هموگلوبینگلیکوزیله (HbA1C) انسولین سرمی شاخص مقاومت به انسولین )HOMA.IR( فاکتورهای التهابی فاکتورنکروزتومورآلفا )TNF-α( اینترلوکین 6 )IL-6( و hs-crp تری- گلیسیرید) TG ( کلسترول تام HDL.C LDL.C آدیپونکتین و مالوندیآلدئید) MDA ( سرمی مورد بررسی قرار گرفت. LDL.C کلسترول تام TNF-α HbA1C FBS يافتهها: مصرف سزامین سطوح سرمی را بطورمعنیداری در گروه مداخله نسبت به گروه کنترل کاهش داد. سطوح سرمی MDA,TG و IL-6 پس از ۸ هفته در گروه مداخله بطورمعنی- HDL.C.)P>2/20( داری کاهش و سطح آدیپونکتین سرمی بطورمعنیداری افزایش یافت در سطوح انسولین در گروه مداخله و کنترل قبل و بعد از مداخله تغییر معنیداری دیده نشد) P<2/20 (. hs-crp HOMA.IRو نتیجهگیری: بهنظرمیرسد سزامین با بهبود کنترل قندخون و کاهش سطح سرمی لیپیدها و پراکسیداسیون لیپیدی و نیز با داشتن اثرات ضدالتهابی میتواند از پیشرفت بیماری و ایجاد عوارض مزمن میکرو و ماکروواسکالر این بیماری جلوگیری نماید. بنابراین مصرف سزامین میتواند بعنوان کمک درمان برای کنترل عوارض دیابت نوع 0 موثر باشد. هرچند مطالعات بیشتری برای تایید این اثرات ضروری بهنظر میرسد. واژگان کلیدی: دیابت کنجد سزامین فاکتورهای التهابی پروفایل لیپیدی آدیپونکتین ه
فهرست مطالب عنوان صفحه فصل اول کلیات و پیشینه تحقیق...1 الف- بیان مسئله...0 ۴... ۴... ب- کلیات ب- 1 دیابت ۴... ب- 0 دیابت نوع 0 ب- 3 عوارض دیابت...۴ ب- ۴ چاقی التهاب و دیابت...۴ 0... ب- 0 TNF-α 6... ب- 6 IL-6 7... 7... ب- 7 hs-crp ب- ۸ آدیپونکتین ب- 9 هموگلوبین گلیکوزیله...۸ ب- 12 استرس اکسیداتیو و مالون دی آلدئید در دیابت نوع 0...9 ب- 11 گلیکاسیون غیر آنزیمی...12 11... ب- 10 مقاومت به انسولین و HOMA-IR ب- 13 چاقی توده چربی شکمی و مقاومت به انسولین...11 ب- 1۴ دانه کنجد...10 ب- 1-1۴ لیگنان های دانه کنجد...13 ب- 0-1۴ ساختمان بیوشیمیایی و بیوسنتزلیگنان ها... 16 و
ب- 3-1۴ زیست دسترسی و متابولیسم سزامین...17 ب- ۴-1۴ فعالیت زیستی کنجد و لیگنان های آن...1۸ ب- 1-۴-1۴ کاهش کلسترول...19 ب- 0-۴-1۴ افزایش سطح ویتامین E سرم...19 ب- 3-۴-1۴ اثر سزامین بر متابولیسم لیپیدها و پاسخ های التهابی...02 ج- بررسی متون...0۴ 0۴... 0۸... ج- 1 مطالعات انسانی ج- 0 مطالعات حیوانی ج- 3 مطالعات...09 invitro 31... 31... د- اهداف و فرضیات د- 1 اهداف پژوهش 31... 31... 31... د- 1-1 هدف اصلی طرح د- 0-1 اهداف ویژه طرح د- 3-1 اهداف فرعی طرح د- ۴-1 اهداف کاربردی طرح...31 د- 0 فرضیات و سواالت پژوهش...30 فصل دوم مواد و روشها...33 الف- نوع مطالعه...3۴ ب- جمعیت هدف...3۴ پ- جامعه مورد بررسی...3۴ پ- 1 معیارهای ورود به مطالعه...3۴ پ- 0 معیارهای خروج از مطالعه...3۴ ز
پ- 3 روش محاسبه اندازه نمونه...30 ت- تهیه مکمل سزامین و دارونما...37 ث- تکنیک جمع آوری داده ها...37 ث- 1 افراد و روش ها...37 ث- 0 ارزیابی های بالینی و تن سنجی...3۸ ث- 3 ارزیابی دریافت های غذایی...39 ث- ۴ ارزیابی های بیوشیمیایی...39 ج- جدول متغیرها...۴2 د- روش های آماری تجزیه و تحلیل داده ها...۴1 ذ- مالحظات اخالقی...۴0 فصل سوم نتایج...۴3 الف- یافته های مربوط به سن و جنس بیماران مبتال به دیابت نوع 0...۴0 ب- یافته های مربوط به شاخص های تن سنجی بیماران مبتال به دیابت نوع 0...۴0 پ- یافته های مربوط به دریافت های غذایی بیماران مبتال به دیابت نوع 0...۴7 ت- یافته های مربوط به سطوح سرمی شاخص های گلیسمیک بیماران مبتال به دیابت نوع 0...۴9 ث- یافته های مربوط به سطوح سرمی فاکتورهای التهابی بیماران مبتال به دیابت نوع 0...02 ج- یافته های مربوط به سطوح سرمی آدیپونکتین بیماران مبتال به دیابت نوع 0...01 چ- یافته های مربوط به سطوح سرمی پروفایل لیپیدی ح- یافته های بیماران مبتال به دیابت نوع 0...00 مربوط به سطوح سرمی مالون دی آلدئید بیماران مبتال به دیابت نوع 0...03 فصل چهارم بحث و تفسیر نتایج...00 الف- تاثیر مصرف 022 میلی گرم در روز سزامین بر شاخص های تن سنجی در بیماران دیابتی نوع 0... 06 ب- تاثیر مصرف 022 میلی گرم در روز سزامین بر شاخص های گلیسمیک در بیماران دیابتی نوع 0۸...0 ح
...09 نوع 0 دیابتی بیماران در لیپیدی پروفایل بر سزامین روز در گرم میلی 022 مصرف تاثیر پ- دیابتی بیماران در سرمی MDA بر سزامین روز در گرم میلی 022 مصرف تاثیر ت- دیابتی بیماران در التهابی فاکتورهای بر سزامین روز در گرم میلی 022 مصرف تاثیر ث- 63... نوع 0 6۴... نوع 0 نوع 66...0 دیابتی بیماران در سرمی آدیپونکتین بر سزامین روز در گرم میلی 022 مصرف تاثیر ج- 67... گیری نتیجه چ- 6۸... پیشنهادها ح- 6۸... 6۸... کاربردی پیشنهادهای ح- 1 پژوهشی پیشنهادهای ح- 0 69... مراجع پنجم فصل 69... منابع الف- ۸6... ها پیوست ب-...۸۸ انگلیسی خالصه ج- ط
اول: فصل تحقیق پیشینه و کلیات 1
الف- بیان مساله: دیابت ملیتوس شامل گروهی از اختالالت متابولیک است که با هیپرگلیسمی مزمن و اختالل در متابولیسم کربوهیدرات لیپید و پروتئین به علت نقص در ترشح عمکرد انسولین و یا هردو مشخص می شود) 1 (. بر اساس آمار های سازمان جهانی بهداشت 3۴7 میلیون نفر در سراسر جهان مبتال به بیماری دیابت می باشند. %۸2 این بیماران در کشورهای در حال توسعه کم درآمد و متوسط درآمد زندگی می کنند. پیش بینی می شود جمعیت مبتالیان به 0232 دیابت بین سال های 0220 تا دوبرابر شود) 0 (. در ایران حدود ۴ میلیون نفر مبتال به دیابت هستند و ساالنه به طور متوسط 022 هزار نفر به آمار بیماران دیابتی کشور افزوده می شود. طبق پیش بینی کارشناسان سازمان بهداشت جهانی 6/۸ میزان شیوع دیابت نوع دو در ایران در سال 0200 درصد و بر مبنای آن جمعیت دیابتی کشور در این سال 0100222 برآورده شده است) 3 ( که به علت افزایش چاقی تغذیه نامناسب و سبک زندگی کم تحرک در کودکان و بزرگساالن می باشد) 1 (. عوارض مزمن بیماری دیابت با مقادیر باالی گلوکز خون ارتباط مستقیم دارد) ۴ ( ناشی از و محصوالت نهایی گلیکاسیون AGEs) (advanced glycation end products: غیرآنزیمی است که موجب تغییر در ترکیب بیومولکولها از جمله آلبومین کالژن و هموگلوبین شده و این محصوالت با فعال کردن ماکروفاژها و افزایش استرس اکسیداتیو سنتز (Tumor (Interleukin 6: IL-6) اینترلوکین 6 )Interleukin1:IL-1) سیتوکین های التهابی اینترلوکین 1 و necrosis factor-alpha) TNF-α را افزایش می دهند و زمینه بروز برخی از عوارض نظیر آتروسکلروز نفروپاتی و رتینوپاتی را فراهم می آورد) 0, 6(. از طرفی التهاب در القای اولیه و تقویت حمله ایمنی علیه سلول های بتای پانکراس و در مراحل بعدی در تثبیت و حفظ التهاب جزایر پانکراس دخالت دارد. همچنین تصور می شود که واسطه های التهابی ممکن است در تخریب سلول های بتا و عملکرد آن ها نقش داشته باشد و نیز باعث تحریک تکثیر سلول های بتا و مقاومت انسولینی در دیابت نوع 0 شود) 12-7 (. یکی از سیتوکاین های ضد التهابی که اختصاصا از بافت چربی سفید ترشح می شود آدیپونکتین نام دارد که دارای عملکردهای متابولیکی مختلف بر متابولیسم چربی ها و گلوکز عملکرد ضد التهابی آنتی آتروژنیک و بهبود دهنده مقاومت به انسولین می باشد) 11 (. هیپوآدیپونکتینمی می تواند منجر به مقاومت به انسولین و افزایش خطر ابتال به دیابت نوع 0 شود) 10 (. همچنین پیشنهاد شده است که آدیپونکتین ممکن است حلقه ی ارتباط بین فاکتورهای التهابی اختالل عملکرد اندوتلیال چاقی و عوامل خطر دیابت نوع 0 باشد) 13 (. با توجه به ماهیت مزمن غیر واگیر و پرهزینه این بیماری برای سالمت عمومی جامعه و ایجاد بار مالی فراوان ضرورت توجه جدی به این بیماری و پیامدهای آن الزم به نظر می رسد )1۴(. 2
داروهای ضددیابت موجود علی رغم اثرات هیپوگلیسمیک مطلوب خود دارای عوارض جانبی گوناگون می باشند بنابراین همواره توجه محققین به یافتن ترکیباتی معطوف بوده که مانع از مکانیسم های فوق گردیده و فاقد اثرات جانبی نگران کننده باشد. تاکنون تاثیر مثبت گیاهان دارویی بسیاری در کاهش میزان قند خون و یا کاهش عوارض ناشی از آن شناخته شده است که از آن جمله می توان به شنبلیله سیر هندوانه ابوجهل و غیره اشاره کرد اگرچه جستجوها برای یافتن ترکیبات گیاهی ضد دیابت همچنان ادامه دارد) 10 (. یکی از مواد غذایی گیاهی که در طب سنتی هند و چین برای آن کاربردهای درمانی و دارویی متعددی ذکر شده است کنجد 02 می باشد) 16 (. حاوی کنجد دانه درصد چربی حدود 02 قبیل از متنوعی های لیگنان و پروتئین درصد سزامین و سزامولین )عمده ترین لیگنان ها( به میزان 1/0 درصد وزن آن می باشد )17(. اسیدهای چرب غالب موجود در روغن کنجد شامل اسید اولئیک) ۴3 درصد( اسید لینولئیک) 30 درصد( پالمیتیک ) 11 درصد( و استئاریک )7 درصد( هستند )1۸(. بیشتر مطالعات منتشر شده تاکنون به بررسی اثرات روغن کنجد پرداخته اند) 00-19 ( اما بسیاری از اثرات سودمند کنجد بر سالمتی مربوط به لیگنان های آن و گلیکوزیدهای آنها می باشد. لیگنان ها دسته ای از متابولیت های ثانویه گیاهی هستند که با دیمریزاسیون اکسیداتیو دو واحد فنیل پروپانوئید که ترکیبات عمده غیر صابونی شونده در کنجد می باشند تولید می شوند) 03 (. سزامین 2,6-(3,4-methylenedioxyphenyl)-cis-2,7-dioxabicyclo-[3.3.0]octane فراوانترین لیگنان طبیعی از دسته فوروفوران است که از دانه و روغن کنجد استخراج می شود. این لیگنان فیتواستروژنی و محلول در چربی می باشد. سزامین دارای رنج وسیعی از ویژگی های سودمند شامل اثر حفاظتی برای هپاتوسیت ها فعالیت ضد سرطانی کاهنده فشار خون کاهنده ی چربی ها و کلسترول خون عملکرد آنتی اکسیدانی و تقویت سیستم ایمنی می باشد) 0۴, 00(. گزارش شده است که سزامین می تواند سطح لیپید ها و گلوکز خون را کاهش داده و بیان پروتئین VCAM-1(vascular (1 cell adhesion molecule را در آئورت موش های مبتال به سندروم متابولیک کم کند) 06 (. در مطالعات پیشین اثر هیپوگلیسمیک پلی فنل ها و برخی گلیکوزیدها تایید شده است اما بررسی های بسیار اندکی روی اثر هیپوگلیسمیک کنجد به عنوان یک منبع غذایی غنی از پلی فنل ها و گلیکوزیدها و یا ترکیبات موثر آن از جمله سزامین بصورت خالص انجام شده است) 07 (. اغلب مطالعات از نوع حیوانی و یا آزمایشگاهی بوده اند و تا کنون مطالعه ی انسانی در زمینه اثرات مستقیم سزامین در بیماران مبتال دیابت نوع 0 در دست نیست. بنابراین با توجه به اثرات احتمالی سزامین به عنوان مهمترین لیگنان کنجد در تصحیح اختالالت متابولیکی منجر به دیابت در این مطالعه به بررسی اثر سزامین برپروفایل قندی لیپیدی التهابی و سطح آدیپونکتین پالسمایی در بیماران دچار دیابت نوع 0 پرداختیم. 3
ب- کلیات ب- 2 ديابت: داده های اپیدمیولوژیک از اواخر قرن نوزدهم دیابت ملیتوس را به عنوان اختالل نسبتا شایعی در افراد چاق و با سن باالتر از 02 سال در شهر ها و کشورهای غربی توصیف نمودند) 0۸ (. این توصف دیابت را به عنوان بیماری زندگی شهرنشینی مدرن معرفی کرد) 09 (. دو نوع اصلی دیابت وجود دارد: 1( دیابت وابسته به انسولین )دیابت نوع 1 ( که یک اختالل خودایمنی می باشد و 0( دیابت غیر وابسته به انسولین )دیابت نوع 0( که اختاللی چند عاملی و پیچیده است. دیابت یک مشکل بهداشت عمومی در جهان است که هزینه و رنج فراوانی را بواسطه عوارض بلند مدت خود به جوامع تحمیل می نماید) 32 (. ب- 2 ديابت نوع 2: دیابت نوع 0 که 92 درصد موارد دیابت را شامل می شود با هموستاز غیر طبیعی گلوکز که منجر به هیپرگلیسمی می شود شناسایی می گردد. اختالل هموستاز گلوکز عمدتا ناشی از ترشح ناکافی انسولین یا مقاومت به انسولین و یا ترکیبی از هر دو می باشد. ژن های بسیاری در ارتباط با هر دو نقص مذکور شناسایی و پیشنهاد شده اند اگرچه هیچ کدام از آنها به تنهایی مسئول ایجاد دیابت در انسان ها نمی باشند. بعالوه فاکتورهایی نظیر رژیم غذایی استرس کم تحرکی پیری و چاقی نقش بسیار مهمی در توسعه دیابت نوع 0 دارند. بنابراین بیان می شود که دیابت نوع 0 یک بیماری پیچیده و حاصل تعامل عوامل مربوط به ژنتیک محیط و سبک زندگی است) 32 (. ب- 0 عوارض ديابت: عوارض دیابت به دو دسته عوارض حاد و مزمن دسته بندی می شوند. عوارض حاد شامل هیپوگلیسمی اسیدوز الکتیک و کتواسیدوز دیابتی است. عوارض بلند مدت آن که منجر به اختالالت مزمن مخرب می شوند به دو گروه عوارض میکروواسکوالر نظیر نفروپاتی نوروپاتی و رتینوپاتی و عوارض ماکروواسکوالر از جمله آترواسکلروز و پیامدهای کالسیک آن نظیر سکته مغزی و انفارکتوس میوکارد تقسیم بندی می شوند) 1 (. ب- 6 چاقی التهاب و ديابت: چاقی و دیابت سالمتی را بطور جدی تهدید نموده و ریسک بیماری های مزمن مختلف را افزایش می دهند. چاقی یکی از قویترین ریسک فاکتورهای ایجاد و پیشرفت دیابت نوع 0 است. علت اصلی ایجاد دیابت نوع 0 اختالل در عملکرد انسولین در بافت چربی عضله اسکلتی و کبد به همراه ترشح ناکافی انسولین برای غلبه بر این مقاومت است. حتی در غیاب دیابت 4
مقاومت به انسولین ریسک فاکتور عمده بیماری قلبی عروقی و مرگ زود هنگام است) 31 (. چاقی سبب اختالل تنظیمی فاکتورهای ایمونولوژیک و فاکتورهای مشتق از بافت چربی می شود. بافت چربی سفید بطور فعاالنه در تنظیم هورمونی و التهابی بدن نقش دارد. بافت چربی سفید بعنوان یک ارگان چند عملکردی فاکتورهای مشتق از بافت چربی بسیاری را ترشح می کند که مجموعا آدیپوکین نامیده می شوند. آدیپوکین های بسیاری از جمله (4 RBP4 (retinol binding protein IL-1 لپتین رزیستین واسپین ویسفاتین هپسیدین آدیپونکتین و سیتوکین های التهابی مانند TNF-α به صورت و موضعی )پاراکرین اتوکرین( و سیستمیک )اندوکرین( در تنظیم حساسیت به انسولین پاسخ های ایمنی عملکرد قلبی عروقی و فرایند های فیزیولوژیک متعدد شرکت دارند) 30 (. آدیپوکین ها هم می توانند عملکرد انسولین را تقویت کنند )مثال آدیپونکین( و هم می توانند عملکرد آن را مختل نمایند )مثال.)33()TNF-α التهاب مزمن در پاتوژنز مقاومت به انسولین و دیابت نوع 0 نیز دخیل است) 3۴ (. مطالعات بالینی اخیر بیانگر نقش التهاب تحت بالینی در ایجاد و پیشرفت عوارض دیابت می باشند) 30, 36(. بعالوه گلوکز و اسیدهای چرب آزاد acids: (Free fatty FFA) اضافی در گردش از طریق القای استرس اکسیداتیو و کاهش آنتی اکسیدان ها سبب القای شرایط التهابی می شوند) 37 (. یک رویکرد موثر برای درمان چاقی و بیماری های مرتبط با آن بویژه دیابت نوع 0 مطالعه جامع فاکتورهایی است که التهاب درجه پایین سیستمیک را تحت تاثیر قرار می دهند. آدیپوکین ها نقش مهمی در تنظیم سیری و گرسنگی التهاب توزیع چربی حساسیت به انسولین دارند بنابراین در سال های اخیر دانشمندان توجه ویژه ای را به عوامل دارویی و تغذیه ای موثر بر آدیپوکین ها جهت ارائه ی روش های نوین درمان چاقی دیابت نوع 0 و عوارض مزمن آن مبذول داشته اند) 31 (. ب- 5 :TNF-α TNF-α سیتوکین اصلی و دارای نقش محوری است که واسطه ی پاسخ های ایمنی بسیاری بوده و در بیماری های التهابی مختلف دیابت آرتریت روماتوئید سرطان ها و... نقش دارد. TNF-α در دو مرحله عمل می کند: در فاز اول پیام رسانی TNF-α بیان سیتوکین های التهابی را تحریک می کند. این سیتوکین های التهابی پاسخ ثانویه سلولی را آغاز می سیتوکینی این سیتوکین است) 3۸ (. شده داده ارتباط انسواین به مقاومت و چاقی با که است کنند) 31 (. TNF-α اولین ارتباطات پیچیده ای با دیابت دارد که این اثرات را از طریق عمل بر پیام رسانی انسولین و متابولیسم لیپیدها از طریق مهار بیان گیرنده حساس به انسولین GLUT-4 سوبسترای گیرنده انسولین- IRS-1)1 (Insulin receptor substrate: و گیرنده های انسولین اعمال می کند. این امر سبب آزادسازی بیش از حد FFA از سلول های چربی هیپرتروفی شده ی مقاوم به انسولین می شود) 39 (. 5
TNF-α به مسیر پیام رسانی انسولین در بافت های حساس به انسولین آسیب رسانده و فعال سازی مسیرهای التهابی در بافت های حساس به انسولین موجب مقاومت به انسولین سیستمیک و موضعی می شود. از طرفی میزان در گردش TNF-α و نیز میزان آن در بافت چربی افراد چاق مقاوم به انسولین و با وضعیت آتروژنیک افزایش می یابد )3۸(. این مکانیسم ارتباط موجود میان TNF-α چاقی مقاومت به انسولین و دیابت نوع 0 را توضیح می دهد. دیده شده که انکوباسیون سلول های عضالنی موش صحرایی با TNF-α سبب اختالل شدید در عملکرد انسولین می شود. همچنین در موش های صحرایی چاق خنثی نمودن TNF-α سبب افزایش برداشت محیطی گلوکز القا شده بواسطه انسولین شد) ۴2 (. در موش هایی که ژن TNF-α آنها حذف شده بود بهبود معنی داری در حساسیت به انسولینشان هم در مدل چاقی منوژنتیک و هم در مدل چاقی ناشی از رژیم غذایی ایجاد شد) ۴1 (. این داده ها از این امر که مهار TNF-α منجر به بهبود حساسیت به انسولین و اثرات TNF-α به موش ها سبب سودمند مرتبط با آن می شود حمایت می کند. همچنین دیده شده که تجویز آنتی بادی ضد کاهش التهاب سیستمیک و متعاقب آن حفاظت در برابر چاقی و مقاومت به انسولین القا شده با رژیم غذایی می شود. گزارش هایی نیز مبنی بر بهبود حساسیت به انسولین و هموستاز گلوکز با مهار TNF-αدر انسان موجود است) ۴0, ۴3(. مطالعات انسانی نشان می دهند که بیان ژن TNF-α در بافت چربی افراد چاق افزایش می یابد و کاهش وزن توانسته بیان ژن TNFα را کاهش دهد) 1 (. در سلول های چربی و ماهیچه های اسکلتی TNFα فسفریالسیون تیروزین IRS-1 را مهار کرده به طوری که پیام رسانی انسولین را کاهش می دهد و سبب مقاومت به انسولین می شود) ۴0 (. ب- 4 :IL-6 IL-6 در ابتدا بعنوان سیتوکین القاکننده لنفوسیت های B برای تولید ایمونوگلوبولین ها یا محرک هپاتوسیت ها توصیف شد و فاکتور تحریک کننده 0-B یا فاکتور رشد هپاتوسیت نامیده شد. IL-6 یک سیتوکین التهابی است که در فرایندهای بیولوژیک بسیاری از جمله بیماری های با واسطه ایمنی و سرطان نقش دارد. این سیتوکین توسط دسته های مختلف سلولی مانند سلول های استرومایی سلول های خونساز سلول های اپی تلیال یا سلول های عضالنی تولید می شود) ۴6 (. IL-6 اولین سایتوکینی است که در ارتباط با مقاومت به انسولین دیابت نوع 0 و بیماری قلبی عروقی مورد پژوهش قرار گرفت. بافت چربی مهمترین محل تولید و ترشح این سیتوکین می باشد به نحوی که کاهش وزن و چربی بدن به دنبال جراحی باریاتریک سبب کاهش سطوح سرمی IL-6 و افزایش حساسیت به انسولین می شود) ۴7 (. مطالعات تجربی از نقش بالقوه ی IL-6 در ایجاد مقاومت به انسولین در کبد موش ها حمایت می کنند) ۴۸ (. همچنین نشان داده شده که این سایتوکین ترشح انسولین را از طریق آزاد سازی پپتید شبه گلوکاگون از سلول های L روده ای و α پانکراس افزایش می دهد )۴9(. 6
:hs-crp (c-reactive protein) ب- 7 یک شاخص حساس برای ارزیابی التهاب سیستمیک محسوب می شود که به وسیله کبد CRP لوکوسیت های محیطی و بافت چربی در پاسخ به عوامل مختلفی بویژه افزایش IL-6 و سیتوکین های التهاب سیستمیک از جمله TNF-α تولید می شود) 0 (. در واقع سطوح باالی CRP نه تنها به عنوان یک نشانگر خطر بلکه همچنین به عنوان یک عامل موثر در ایجاد عوارض مزمن دیابت و بویژه بیماری های قلبی عروقی مطرح است. نتایج مطالعات نشان داده است که سطح CRP در آترواسکلروزیس افزایش یافته و باعث تشدید ترومبوز شریانی و آسیب اندوتلیال می شود) 3 (. عالوه بر چاقی hscrp تاثیر بگذارند. سایر فاکتور های شیوه زندگی نیز می تواند روی سطح protein) (high sensitive c-reactive ارتباط قوی تری بین hscrp و دور کمر در زنان نسبت به مردان وجود دارد. سطح باالی hscrp می تواند ارتباط بین التهاب مقاومت به انسولین دیابت نوع 0 و بیماری های قلبی عروقی را قوت ببخشد) 00 (. مطالعات انجام شده بر بیماران مبتال به دیابت نوع 0 ارتباط مستقیمی میان سطوح hscrp سرمی غلظت انسولین و نمایه مقاومت به انسولین( HOMA-IR (The Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance: نشان می دهند که این ارتباط در برخی از مطالعات مستقل از نمایه توده بدنی BMI) (Body mass index: چاقی شکمی و مدت ابتال به دیابت نوع 0 است) 03 (. همچنین سطوح hscrp در افراد تازه تشخیص داده شده برای اختالل تحمل گلوکز و دیابت نوع 0 نسبت به افراد سالم باالتر است و همبستگی معکوسی با حساسیت به انسولین و سطوح آدیپونکتین سرمی دارد. (fasting bloos sugar: بعالوه در این بیماران میان سطوح hscrp سرمی و فشار خون سیستولیک قند خون ناشتا FBS) قند خون 0 ساعته BMI نسبت دور کمر به دور باسن WHR) (waist-to-hip ratio: غلظت انسولین ناشتا و پس از صرف غذا همبستگی مستقیم و معنی داری گزارش شده است. الزم به ذکر است که آدیپونکتین بواسطه تاثیر مهاری بر فعالیت TNF-α و IL-6 ( سیتوکین های پیش التهابی القاء تولید کبدی )CRP در تنظیم تولید CRP نقش دارد و بر این اساس بنظر می رسد ارتباط بین التهاب و گسترش مقاومت به انسولین و دیابت نوع 0 می تواند با واسطه گری آدیپونکتین رخ دهد) 0۴ (. ب- 8 آديپونكتین: آدیپونکتین سیتوکینی است که از بافت چربی ترشح و با غلظت باالیی در خون محیطی یافت می شود. آدیپونکتین از طریق دو گیرنده اثر می کند: AdipoR1 که عمدتا در عضله اسکلتی بیان می شود و AdipoR2 که در کبد بیان می شود. اتصال PPAR-ɣ (AMPK) آدیپونکتین به این گیرنده ها سبب فعالسازی پروتئین کیناز فعال شده با آدنوزین منوفسفات و PPAR) (Peroxisome proliferator-activated receptor: و برخی مولکول های دیگر می شود. آدیپونکتین 7
اکسیداسیون کبدی اسیدهای چرب را افزایش و سنتز گلوکز را در کبد کاهش می دهد. سطح سرمی آدیپونکتین در افراد دچار چاقی کشنده پایینتر است در حالیکه سطوح سرمی آن با کاهش وزن یا مصرف داروهایی که حساسیت به انسولین را بهبود می بخشند افزایش می یابد) 00, 06(. آدیپونکتین نقش اساسی در بیماری های قلب و عروق دیابت نوع 0 و سندروم متابولیک دارد) 07, 0۸(. همچنین عملکردهایی در ارتباط با سیستم ایمنی ذاتی و اکتسابی دارد. در ارتباط با اثرات آدیپونکتین در ایجاد حساسیت به انسولین اثرات ضد التهابی و ضد آپپتوزی آن اتفاق نظر وجود دارد) 09 (. آدیپونکتین فعالیت فاگوسیتی و تولید IL-6 و TNF-α را توسط ماکروفاژها مهار می کند و می تواند تولید سیتوکین های ضد التهابی مانند IL-10 را بواسطه منوسیت ها سلول های D و ماکروفاژهای انسان تحریک نماید) 62 (. ترشح آدیپونکتین از سلول های چربی در شرایط متابولیک مختلف کاهش یافته که سبب کاهش سطوح سرمی آن می شود. همچنین هورمون های مختلف مرتبط با مقاومت به انسولین و چاقی مانند انسولین کاتکول آمین ها TNF-α و سیتوکین های پیش التهابی بیان آدیپونکتین را در سلول های بافت چربی کاهش داده و سبب کاهش سطوح سرمی آن می شوند) 61 (. نقش آدیپونکتین بعنوان یک عامل آندوژن حساس کننده به انسولین ابتدا در موش هایی که آدیپونکتینشان کامال حذف شده بود و دچار مقاومت به انسولین شدند دیده شد) 60 (. بعالوه بیان باالیی از آدیپونکتین در بهبود حساسیت به انسولین در چاقی القا شده بوسیله رژیم پرچرب در مدل موشی موثر بود) 63, 6۴(. تجویز آدیپونکتین نوترکیب سبب بهبود سطوح پالسمایی گلوکز چربی و انسولین و نیز بهبود بیان گیرنده های انسولین و استئاتوز کبدی در چاقی القا شده بوسیله رژیم پرچرب در مدل موشی تیمار شده با استرپتوزوسین گردید) 60 (. این امر نشان می دهد که آدیپونکتین می تواند دیابت نوع 0 و دیگر بیماری های مرتبط با چاقی را بهبود بخشد. آگونیست فعال گیرنده آدیپونکتین بصورت خوراکی می تواند مقاومت به انسولین و عدم تحمل گلوکز را در موش ها کاهش دهد) 66 (. این مولکول آگونیست که آدیپورون (AdipoRon) نام دارد به رسپتور آدیپونکتین متصل شده و دیابت و طول عمر موش های چاق را بهبود می بخشد. بنابراین اگرچه ویژگی ضد التهابی آدیپونکتین همچنان نیازمند تحقیق و مطالعه است آدیپونکتین و یا آگونیست های گیرنده آدیپونکتین نوید بخش اهدافی برای توسعه ی داروهای موثری برای درمان مقاومت به انسولین هستند چراکه آدیپونکتین با داشتن اثرات ضد التهابی می تواند نقش مهمی در درمان التهاب بافت چربی در افراد چاق ایفا نماید) 31 (. ب- 9 هموگلوبین گلیكوزيله :(HbA1c) هموگلوبین گلیکوزیله که بصورت درصد HbA1c بیان می شود حدود ۴2 سال پیش به صورت بالینی برای ارزیابی درجه هیپرگلیسمی مزمن در بیماران دیابتی بکار گرفته شد) 67 ( و منعکس کننده میانگین سطوح گلوکز در طول دوره ای سه ماهه 8
است) 6۸ (. زمانی که هموگلوبین موجود در گلبول های قرمز در معرض سطوح باالی قند خون قرار می گیرد با اتصاالت غیر N ترمینال اسید آمینه والین در زنجیره بتای هموگلوبین آنزیمی به هموگلوبین گلیکوزیله تبدیل می شود. گلوکز به بخش اتصال یافته و HbA1c تشکیل می شود. در واقع سطح HbA1c در خون منعکس کننده سطح گلوکزی است که گلبول قرمز در طول عمر خود (تقریبا 117 روز در مردان و 127 روز در زنان) در معرض آن قرار می گیرد) 69 (. در حال حاضر ارزیابی HbA1c در مبتالیان به دیابت به منظور پایش کنترل موثر قند خون سنگ بنای مراقبت های دیابت است) 72 (. داده های جدید پیشنهاد می کنند که HbA1c می تواند جهت تشخیص ریسک بروز عوارض قلبی عروقی در بیماران دیابتی HbA1C سودمند باشد. بسیاری از منابع شاخص کنترل مناسب دیابت را در این بیماران سطح کمتر از 7-6/0 درصد در نظر می گیرند) ۴, 0(. همچنین اثربخشی داروهای ضددیابت بر اساس قدرت آن ها در کاهش HbA1C ارزیابی می شود) 6 (. ب- 23 استرس اکسیداتیو و مالون دی آلدئید در ديابت نوع 2 : مطالعات بسیاری حاکی از افزایش تولید گونه های آزاد اکسیژن ROS) (Reactive oxygen species: در دیابت نوع 0 می باشند که این امر سبب افزایش آسیب اکسیداتیو و کاهش دفاع انتی اکسیدانی این بیماران می شود) 77-7۴ (. هیپرگلیسمی از طریق مکانیسم های متعددی مانند اتواکسیداسیون گلوکز مسیر پلی ا ل و تولید AGEs سبب القای استرس اکسیداتیو می شود. افزایش FFA و دیگر فاکتورهای در گردش نیز در ارتباط با تولید بیش از حد ROS در مبتالیان به دیابت نوع 0 می باشند. شکل 1 ارتباط تولید زیاد ROS با آترواسکلروز و منابع تولید ROS را در دیابت نوع 0 نشان می دهد) 7۸ (. 9
ROS: FFA: Free fatty acids.0 ROS شکل 1 : ارتباط تولید زیاد ROS با آترواسکلروز و منابع تولید را در دیابت نوع oxldl: Oxidized low density lipoprotein Reactive oxygen species AGEs: Advanced glycation end- VSMC: Vascular smooth muscle وcells products مالون دی الدئید MDA) (Malondialdehyde: یک آلدئید سه کربنه و حاصل از اکسیداسیون اسیدهای چرب PUFA (Thiobarbituric acid:tba) روش با است که تیوباربیتوریک اسید ارزیابی می گردد) ۸3-79 (. روش تیوباربیتوریک اسید واکنش میان یک مولکول MDA با دو مولکول TBA و گرمادهی تحت شرایط اسیدی است که سبب تولید محصول MDA.)۸0 030nm پایدار نهایی MDA-TBA می شود که دارای جذب نوری است) ۸۴, عامل مهمی در پاتوژنز آترواسکلروز پیری سرطان و... است )۸9-۸6(. سطوح سرمی MDA بعنوان بیوفاکتور پراکسیداسیون لیپیدی و شاخص آسیب رادیکال های آزاد مورد استفاده قرار می گیرند) 90-92 (. افزایش سطوح MDA در دیابت نوع 0 اتفاق می افتد که در ارتباط با ریسک بیماری های قلبی عروقی است) 90 (. ب- 22 گلیكاسیون غیر آنزيمی: محصول نهایی گلیکاسیون حاصل اتصال گروه های کتونی یا آلدئیدی گلوکز با گروه های آمین آزاد پروتئین ها است که بدون دخالت آنزیم ها سبب تشکیل ساختمان اولیه شیف سپس تشکیل محصوالت آمادوری و در نهایتا بازآرایی ساختار و تشکیل 11
فرم غیر قابل بازگشت آن می شود) 93, 9۴(. AGEs در آسیب آترواسکلروزی و بافت های بیماران دیابت نوع 0 یافت شده اند AGEs و سطوح افزایش یافته AGEs با شدت بیماری ها ارتباط دارد )90(. بعالوه اتصال به گیرنده های سطح سلولی اختصاصی AGE می تواند سبب فعالسازی پیام رسانی کاهشی signaling) (redox درون سلولی شده که منجر به فعالسازی بیان فاکتورهای رونویسی حساس به اکسیداسیون و واسطه های التهابی می شود) 30, 97(. 96, ب- 22 مقاومت به انسولین و :HOMA-IR مقاومت به انسولین عبارت است از کاهش حساسیت بافت های بدن به انسولین همراه با افزایش جبرانی سطوح انسولین ناشتا که بعنوان عامل پاتولوژیک اصلی دیابت نوع 0 مطرح است. مقاومت به انسولین نقش کلیدی در بروز هم زمان اختالالت متابولیک متعدد از جمله دیابت پرفشاری خون هیپرتریگلیسریدمی و سطوح پایین لیپوپروتئین کلسترول با دانسیته باال (HDL.C) ایفا می کند. این تظاهرات ۴ گانه را سندروم X مربع مرگ سندروم مقاومت به انسولین و یا سندروم متابولیک می نامند) 9۸ (. HOMA-IRبعنوان یک ابزار قدرتمند ارزیابی مقاومت به انسولین معرفی شده است. با این حال تنوع بسیاری در سطوح آستانه ای HOMA-IR برای تعریف مقاومت به انسولین وجود دارد. مطالعات جمعیتی برای تعریف مقادیر مرزی HOMA- IR در تشخیص مقاومت به انسولین بر مناطق جغرافیایی مختلف انجام شده است) 99 (. ب- 20 چاقی توده چربی شكمی و مقاومت به انسولین: افزایش شیوع چاقی و اضافه وزن به یک اپیدمی جهانی تبدیل شده است) 122 (. شواهد قابل توجهی از نقش چاقی و ذخایر چربی شکمی در پاتوژنز و توسعه ی اختالالت متابولیک و ریسک فاکتورهای بیماری های مزمن حمایت می کنند) 121, 120(. بعالوه چربی شکمی بخودی خود سبب تغییر در حساسیت به انسولین و مقاومت به انسولین می شود که به نوبه ی خود در ارتباط با هیپرگلیسمی پرفشاری خون دیس لیپیدمی بوده و یک ریسک فاکتور مستقل برای بیماری دیابت نوع 0 و بیماری قلبی عروقی بحساب می آید) 126-123 (. بنابراین می توان گفت که چاقی و درصد باالی چربی بدنی و بویژه چاقی مرکزی یکی از ریسک فاکتورهای قابل اصالح دیابت نوع 0 پرفشاری خون و بیماری قلبی عروقی می باشد) 127, 12۸(. افزایش چربی بدنی و بویژه ذخایر شکمی آن با روش های سودمند بسیاری ارزیابی می شوند. از جمله روش های قابل اعتماد و البته پیچیده ی آن روش توزین زیر آب absorptiometry) DXA (dual-energy x-ray توموگرافی کامپیوتری و تصویربرداری با رزونانس مغناطیسی و غیره می باشند که پیچیدگی زمانبر و پرهزینه بودن آنها مانع استفاده از این روش ها در محیط های بالینی شده است) 129 (. بدین جهت روش های جایگزین مانند اندازه های آنتروپومتری و مقاومت بیوالکتریکی 11